Marco Melandri tombe dans la compétition à l'âge de huit ans. Comme beaucoup, il commence en minimoto et passe une large partie de son enfance sur les circuits, en compagnie de son père, qui court alors dans le championnat italien.


Le jeune pilote se distingue rapidement par son talent et accumule les records de précocité. Plus jeune vainqueur d'une manche du 'Trofeo Honda' en 1996, il devient, l'année suivante, plus jeune poleman, vainqueur d'une course et lauréat du championnat d'Italie.

Les portes du mondial s'ouvrent alors à lui et il débute en 125cc en 1998, sur une Honda. Là encore, Marco se met en évidence en terminant sa première campagne au troisième rang, avec sa première victoire en poche. Obtenu à Assen, ce succès lui offre le statut de plus jeune vainqueur d'un GP 125cc, à 15 ans et 324 jours.

En 1999, Melandri échoue à un point du titre et choisit de passer dans la catégorie supérieure, avec l'équipe Aprilia. Il lui faut trois saisons pour décrocher, en 2002, la couronne 250cc, après avoir emporté neuf des seize manches du championnat. A 20 ans et 74 jours, il devient le plus jeune roi de la catégorie.

Yamaha lui offre, en 2003, son billet pour le championnat du monde MotoGP. Les débuts sont difficiles, avec une lourde chute en essais à Suzuka qui le prive des deux premières courses de la saison. Marco fait ensuite quelques étincelles, avec de belles prestations, sans toutefois pouvoir confirmer.

2004 le voit intégrer l'équipe française Yamaha Tech3, où il est associé au Japonais Norick Abe. Des difficultés attendent encore Melandri, qui parvient néanmoins à monter sur le podium des GP de Catalunya - il devient en cette occasion le plus jeune pilote à monter sur le podium MotoGP - et des Pays-Bas. Il prend la douzième place du championnat.

Déçu par sa dernière expérience avec Yamaha, Marco rejoint, en 2005, l'équipe Telefonica Movistar Honda de Sete Gibernau. Entouré par une équipe italienne, basée dans sa région d'origine, Melandri apparaît bien vite métamorphosé. Très à l'aise au guidon de la RC211V, il crée la surprise en montant sur le podium à Jerez, premier rendez-vous de l'année, et se montre l'adversaire le plus menaçant pour Valentino Rossi. Une baisse de forme en milieu de saison le décroche de la course au titre mais il se ressaisit bien et remporte les deux derniers GP, ses premières victoires en catégorie reine. Vice-champion du monde, il s'annonce redoutable pour la nouvelle campagne.